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斯克里普斯研究所（Scripps）和麻省理工學院（MIT）的科學家發現了阿滋海默症分子病因的線索，同時這一線索也可以解釋為什麼女性患這種疾病的風險更高。

大腦神經元通過突觸傳遞信號示意圖。此過程的破壞與阿滋海默症大腦的認知能力下降相關。(Shutterstock)

2022年12月14日發表在《科學進展》（Science Advances）雜誌上的這項研究發現，一種對大腦特別有害的、被稱為「補體C3」（complement C3）的化學修飾後的炎症免疫蛋白，在死於阿滋海默症的女性大腦中的含量比男性高得多。女性患者的雌激素在絕經後分泌量下降，而雌激素通常可以防止產生C3。

「新發現表明，補體系統（由蛋白質組成的先天免疫系統的一部分）的某些成分的化學修飾（chemical modification）有助於推動阿滋海默症的形成，並且至少可以部分地解釋為什麼這種疾病主要影響女性，」該研究的資深作者斯圖爾特·利普頓（Stuart Lipton）醫學博士說。該研究是與麻省理工學院生物工程、化學和毒理學教授史蒂文·坦南鮑姆（Steven Tannenbaum）博士領導的團隊合作完成的。

阿滋海默症是失智症最常見的一種形式，隨著年齡的增長而發生，目前僅在美國就有大約600萬患者。這是致命性的疾病，目前沒有獲政府批準的治療方法可以阻止其發展，更不用說逆轉病情了。治療方法的無力反映了一個事實，即科學家們從未完全了解阿滋海默症是如何形成的，也不完全了解為什麼女性病例佔近三分之二。

利普頓的實驗室致力於研究可能導致神經退行性疾病的生物化學和分子水平上的事件，包括形成C3的化學反應——一種被稱為蛋白質S-亞硝基化（protein S-nitrosylation）的過程。利普頓及其同事之前已經發現了這種化學反應，當一氧化氮相關分子與蛋白質特定氨基酸結構單元上的硫原子緊密結合形成修飾後的蛋白質（modified protein）時，就會發生這種反應。利普頓懷疑這些蛋白質可能是導致阿滋海默症和其它神經退行性疾病的關鍵因素。

在新研究中，利普頓使用檢測S-亞硝基化的新方法來量化40個死後人類大腦中被修飾的蛋白質。其中一半的大腦樣本來自死於阿滋海默症的人，一半來自死於其它疾病的人——每組樣本在男性和女性之間平均分配。

在這些大腦中，科學家們發現了1,449種不同的S-亞硝基化蛋白質。在最常以這種方式修飾的蛋白質中，有幾種已知與阿滋海默症有關，包括C3。引人注目的是，與患阿滋海默症的男性大腦相比，女性大腦中S-亞硝基化C3的水平高出六倍以上。

補體系統由一個蛋白質家族組成，其中包括C3，它們可以在所謂的「補體級聯反應」中相互激活以導致炎症。30多年來，科學家們已經知道，與神經系統正常的大腦相比，阿滋海默症患者的大腦具有更高水平的補體蛋白和其它炎症標誌物。近期的研究特別表明，補體蛋白可以觸發被稱為小神經膠質細胞（microglia）的大腦免疫細胞去破壞神經突觸，而神經元通過這些突觸彼此發送信號。許多研究人員現在懷疑這種破壞突觸的機制至少部分地構成了阿滋海默症的基礎，並且突觸的喪失已被證明與阿滋海默症大腦的認知能力下降顯著相關。

為什麼C3在患有阿滋海默症的女性大腦中更常見？長期以來一直有證據表明，雌激素在某些情況下具有保護大腦的作用；因此，研究人員假設雌激素專門保護女性的大腦免受S-亞硝基化的影響。當雌激素水平在絕經後急劇下降時，這種保護就會消失。

「為什麼女性更容易患阿滋海默症長期以來一直是個謎，但我們的研究結果從機制上解釋了女性隨著年齡的增長而變得更加脆弱，」利普頓說。

利普頓及其同事現在希望進行進一步的實驗，利用「去亞硝基化合物」（de-nitrosylating compounds）來消除C3，看看是否可以減少阿滋海默症的發病率。